摘要

生长分化因子15（GDF15）是转化生长因子-β超家族的远缘成员，长期以来被视为一种非特异性的应激生物标志物。然而，其专属受体GFRAL在脑干的发现，以及近年来关于GDF15作为脂质负荷内分泌传感器这一新框架的提出，正在从根本上重塑对该分子的理解。本文系统梳理了GDF15的结构特征、转录调控网络及其从“通用应激信号”向“脂质敏感性代谢信号”的认知转型，重点分析了GDF15-GFRAL轴在能量稳态、焦虑行为、肿瘤免疫代谢和心血管疾病中的功能分化机制。在治疗转化层面，GDF15靶向策略呈现出独特的“双向性”：GFRAL激动用于肥胖管理，而GDF15中和用于肿瘤恶病质和免疫治疗耐药逆转。以visugromab、ponsegromab和GFS202A为代表的临床候选药物正在推进关键试验，标志着这一领域从“生物标志物发现”进入“靶向干预验证”的关键阶段。然而，GFRAL表达的组织特异性争议、外周受体的存在证据以及GDF15功能的情境依赖性，仍是制约精准干预的核心挑战。

**关键词**：GDF15；GFRAL；脂质传感；肿瘤恶病质；焦虑；靶向治疗

1 引言

GDF15的发现史本身即是一部概念演进史。1997年，Bootcov等从活化的巨噬细胞中克隆出这一因子，将其命名为“巨噬细胞抑制性细胞因子-1”（MIC-1），彼时其功能被初步界定为抑制巨噬细胞活化。此后近二十年间，GDF15因在几乎所有病理状态下均呈升高趋势，被广泛用作疾病负担的生物标志物，但其功能意义长期模糊。

转机出现在2017年。四个独立研究团队同期在*Nature*和*Nature Medicine*上报道了GDF15的专属受体GFRAL——一种仅表达于脑干最后区和孤束核的胶质细胞源性神经营养因子家族受体α样蛋白。这一发现首次为GDF15的厌食和体重调节功能提供了明确的分子基础，将其从“无受体孤儿细胞因子”重新定位为具有明确神经内分泌功能的代谢调控因子。

更深刻的认知跃迁发生在2026年。Lockhart等在*Current Opinion in Lipidology*上提出了一个颠覆性框架：GDF15并非一般的“应激信号”，而是脂肪酸可利用性超过线粒体和内质网处理能力时产生的内分泌传感器。这一“脂质传感”框架不仅解释了为何GDF15在肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、癌症恶病质和MASLD等看似异质的疾病中普遍升高，更将其重新概念化为一个试图使脂肪酸氧化与供应匹配的负反馈系统的组成部分，其功能逻辑类似于胰岛素在葡萄糖代谢中的角色。

本文旨在系统梳理GDF15从应激标志物到脂质传感信号的范式跃迁，分析其跨系统功能的机制基础，并评估当前靶向治疗策略的临床进展与核心挑战。

2 结构基础与转录调控网络

2.1 蛋白结构与加工

GDF15由308个氨基酸的前体蛋白经furin样蛋白酶切割产生，释放出112个氨基酸的成熟肽段。成熟GDF15以二硫键连接的同源二聚体形式分泌，其结构核心是TGF-β超家族典型的“半胱氨酸结”基序，包含三对链内二硫键和一对链间二硫键。前体肽段的N-糖基化修饰影响其分泌效率，但并非绝对必需。值得注意的是，GDF15与TGF-β超家族其他成员的结构同源性极低，其氨基酸序列更接近神经营养因子家族，这与其非经典的信号转导机制（不通过SMAD通路，而经由GFRAL-RET）在结构层面形成了呼应。

2.2 多层次转录调控

GDF15的转录调控呈现出应激响应型基因的典型特征：多个独立信号通路汇聚于其启动子区域。ATF4/CHOP通路介导内质网应激诱导的GDF15表达，AMPK通路在能量应激下激活转录，EGR1、EZH2、PPARγ、NRF2、ERRγ和p53各自在不同细胞情境下贡献于GDF15的诱导。转录后水平上，CNOT6L作为CCR4-NOT复合物的组分，通过去腺苷酸化调控GDF15 mRNA的稳定性。这种多层级的调控架构意味着GDF15的表达不是单一信号的简单输出，而是细胞对多种应激输入进行整合后的“综合报告”。

2.3 脂质传感框架的机制内涵

脂质传感框架的核心证据来自多个层面的观察。在急性膳食脂质暴露、禁食期间的内源性脂解、慢性营养过剩、生酮饮食和线粒体功能障碍等状态下，游离脂肪酸激活脂质敏感的转录通路，在肾脏、肝脏、肠道和脂肪组织巨噬细胞中诱导GDF15表达。一旦升高，GDF15通过脑干GFRAL信号增加交感神经输出，促进全身脂肪酸氧化，重新分配脂质负荷，改善代谢灵活性——这些效应独立于食物摄入的减少，反映了肝脏、脂肪组织和骨骼肌之间的协调作用。

这一框架的治疗学含义深远。如果GDF15的核心功能是作为脂质通量的“传感器-效应器”系统，那么其在肥胖和代谢疾病中的升高并非单纯的病理标志，而是一种代偿性保护反应。在肿瘤恶病质中，这一保护系统可能被过度激活，从代偿转为失代偿，最终导致食欲丧失和肌肉消耗的恶性循环。

3 跨系统功能与疾病机制

3.1 GDF15-GFRAL轴与焦虑行为的分子连接

GDF15-GFRAL信号与焦虑行为的关联是近年最具概念创新性的发现之一。2025年发表于*Nature Metabolism*的研究揭示了一条从心理应激到脂肪脂解再到GDF15分泌的完整信号链：心理应激通过增强β-肾上腺素能信号促进白色脂肪组织中的脂解，脂解产生的游离脂肪酸刺激脂肪组织内M2样巨噬细胞分泌GDF15，升高的GDF15进而激活脑干GFRAL受体，驱动焦虑样行为。在缺乏GFRAL的小鼠中，肾上腺素或束缚应激诱导的焦虑样行为完全消失，证明GDF15-GFRAL是这一外周-中枢连接中不可或缺的环节。

这一发现的意义超越了单纯的焦虑机制研究。它将脂肪组织从被动的能量储存器官重新定义为心理应激反应的主动参与者，而GDF15则是这一“代谢-情绪”界面的关键信使。更广泛地，它提出了一个可检验的假设：GDF15-GFRAL信号的慢性激活可能是代谢紊乱与精神疾病共病的共同机制基础。Seo等的综述整合了这一通路与肠道微生物来源神经酰胺对海马线粒体功能的影响，构建了代谢-精神共病的概念框架。

3.2 肿瘤免疫代谢中的枢纽地位

GDF15在肿瘤微环境中扮演着免疫代谢中枢的角色。肿瘤细胞、基质细胞和肿瘤相关巨噬细胞均可分泌GDF15，通过多重机制重塑免疫微环境：抑制细胞毒性T细胞和NK细胞的浸润、促进Treg分化、损害树突状细胞成熟和功能。在肝细胞癌中，GFRAL-Fc融合蛋白通过同时阻断GDF15-CD48相互作用驱动的ERK激活和GDF15-GFRAL结合，实现了双重抗肿瘤效应——既抑制肿瘤进展，又减轻癌症相关恶病质，与PD-1阻断联合进一步增强了抗肿瘤疗效。

一项关键研究揭示了GDF15驱动恶病质的多系统前馈环路：肿瘤来源的GDF15通过中枢神经系统增强肿瘤微环境中的β-肾上腺素能信号，后者又反过来促进GDF15的表达，形成恶性循环。这一“肿瘤-免疫-神经回路”的发现将GDF15从恶病质的伴随现象提升为驱动因素，为靶向干预提供了因果性依据。

3.3 心血管疾病中的生物标志物与治疗靶点

GDF15在心血管疾病中的预后价值已在多个大型队列中得到验证。DAPA-HF试验的生物标志物亚组分析显示，循环GDF15水平与心力衰竭症状负担独立相关，并强有力地预测心力衰竭恶化或心血管死亡风险。在晚期心力衰竭中，GDF15升高与 congestion相关的厌食和体重减轻密切相关，这提示GDF15可能同时作为心力衰竭严重程度的标志和心脏恶病质的驱动因素。

值得注意的是，GDF15在心血管系统中的表达主要来源于心肌细胞，在炎症、氧化应激、缺氧和组织损伤等心力衰竭相关病理条件下被诱导。这一定位与其脂质传感功能之间的关系尚待阐明：心肌细胞的脂肪酸氧化依赖性极高，GDF15是否在心脏中充当脂质通量超载的局部传感器，是一个值得探索的方向。

4 靶向治疗的临床转化

4.1 策略的双向性与主要临床候选药物

GDF15靶向治疗的核心特征在于其策略的“双向性”：同一信号轴，在不同疾病中需要相反的干预方向。在肥胖管理中，需要GFRAL激动以利用GDF15的厌食效应；在肿瘤恶病质和化疗相关恶心呕吐中，则需要GDF15中和以解除对食欲和体重的抑制。这一双向性对药物开发提出了独特的要求——不仅仅是在正确的疾病中使用正确的药物，更需要在正确的疾病阶段和正确的患者亚群中实施。

**Visugromab（CTL-002）** 是当前临床进展最深入的GDF15中和抗体。GDFATHER-01试验的长期随访数据显示，在抗PD-1/PD-L1治疗后复发/难治的实体瘤患者中，visugromab联合nivolumab的客观缓解率分别为nsq NSCLC 18.2%、尿路上皮癌18.5%、肝细胞癌14.3%，中位缓解持续时间分别达32.2、28.8和19.4个月，其中53.8%的缓解仍在持续中。更重要的是，46.2%的缓解者在此联合治疗中实现了比既往抗PD-(L)1治疗更深的缓解。这些数据首次在临床层面验证了“GDF15是免疫检查点抑制剂耐药关键因子”这一临床前假说。

**Ponsegromab** 是另一款进入关键临床阶段的GDF15中和抗体，其在化疗联合给药中表现出显著降低恶心（2% vs 16%）和呕吐（4% vs 对照组）发生率的效果。这一结果将GDF15从肿瘤恶病质的靶点拓展至化疗支持治疗的领域。

**GFS202A** 代表了GDF15靶向策略的下一代设计理念。作为全球首款GDF15/IL-6双特异性抗体，其I期初步数据显示，在200 mg Q3W剂量水平即可实现对GDF15的完全持续抑制，治疗6周后患者平均体重增加≥5%，L3SMI平均增长2.94 cm²/m²，且安全性良好。IL-6是恶病质的另一关键驱动因子，双靶点设计旨在通过协同阻断两条通路实现超越单靶点抗体的疗效。

**GB18** 是正在肿瘤恶病质患者中开展I期临床试验的人源化GDF15单克隆抗体，其设计目标是改善由GDF15-GFRAL-RET信号通路过度激活驱动的厌食和体重减轻。

4.2 未解决的核心挑战

**GFRAL表达的“排他性”与“外周受体”的矛盾**是当前GDF15生物学中最根本的未解问题。GFRAL最初被描述为仅在中枢神经系统表达，但后续研究在外周血血小板中检测到GFRAL和RET的蛋白表达，在肝细胞癌中发现了CD48作为免疫系统中的首个GDF15受体。这些发现提示GDF15可能通过GFRAL非依赖的外周机制发挥部分功能，这对以GFRAL为唯一靶点的药物设计逻辑构成了挑战。

**恶病质临床试验的终点选择**同样面临困境。体重增加作为主要终点在监管层面尚未被广泛接受，而肌肉功能和生活质量的改善需要更长的随访时间和更大的样本量。GB18和GFS202A的I期数据虽然显示了体重和骨骼肌指数的改善趋势，但这些指标的临床意义——是否转化为生存获益或功能改善——仍需更大规模的验证。

**患者选择的生物标志物策略**尚不成熟。虽然循环GDF15水平可以识别恶病质风险较高的患者，但GDF15升高也见于肾功能不全、心血管疾病和衰老等多种非肿瘤状态，这限制了其作为单一入组生物标志物的特异性。建立包含GDF15、IL-6、CRP和肌肉质量指标的多参数患者分层策略，可能是提高临床试验成功率的关键。

5 结语

GDF15的研究历程体现了现代生物医学中一个反复出现的模式：一个被长期视为“非特异性标志物”的分子，在找到其专属受体和明确功能框架后，迅速转变为具有精准治疗潜力的靶点。脂质传感框架的提出，为理解GDF15在代谢、神经、肿瘤和心血管系统中的跨系统功能提供了一个统一的概念基础。

当前，GDF15靶向治疗的临床验证正在多个方向同时推进：visugromab的长期随访数据为免疫治疗耐药逆转提供了首个临床证据，GFS202A的双靶点设计代表了恶病质治疗的下一个逻辑步骤，而GB18的I期试验则将进一步验证GDF15单靶点中和在恶病质中的疗效。这些试验的结果将共同回答一个核心问题：GDF15的临床价值究竟在于其作为疾病风险的“报告者”，还是作为疾病进程的“驱动者”？

从更宏观的视角看，GDF15的案例也提出了一种值得深思的治疗哲学：当一个信号分子的核心功能是作为保护性负反馈系统的一部分时，抑制它可能同时消除保护效应。GDF15在脓毒症中的保护性作用、在早期癌变中的抑瘤功能、以及在脂肪组织中对代谢灵活性的改善效应，都提醒我们——靶向GDF15的策略需要比传统“抑制致病因子”的思路更加精细。真正的精准，可能不在于“打开或关闭”GDF15信号，而在于在正确的时间窗口和正确的组织情境中，恢复这一反馈系统从失代偿到代偿的平衡。

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